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    化學化工學院郭煒教授團隊在腫瘤診斷研究中取得重要進展
    發布時間:2021-04-12 來源:
      

    近日,我?;瘜W化工學院郭煒教授團隊基于β-拉帕醌特異性誘發癌細胞ROS擴增策略,實現了癌細胞/組織的高對比度熒光診斷,相關成果以全文形式發表在國際化學頂級期刊《Angewandte Chemie International Edition》,題目為“High-Contrast Fluorescence Diagnosis of Cancer Cells/Tissues Based on β‐Lapachone-Triggered ROS Amplification Specific in Cancer Cells”。

    基于β-拉帕醌特異性誘發癌細胞ROS擴增策略,實現了癌細胞/組織的高對比度熒光診斷

    癌細胞的主要代謝方式是糖酵解,這種產能方式為腫瘤的快速生長和繁殖提供了大量能量,同時也創造了特殊的腫瘤微環境,如pH值降低、活性硫/活性氧(RSS/ROS)含量升高等,該特點為廣譜型腫瘤診斷試劑的開發提供了新思路。然而,由于癌細胞和正常細胞的pH和RSS濃度差異不大,開發能精確區分這種差異的腫瘤診斷試劑有較大的難度。相反,癌細胞內ROS濃度大約是正常細胞的10倍,因此,利用該差異理論上可以更加有效地實現癌細胞與正常細胞的區分。盡管如此,癌細胞內ROS的含量仍然較低,導致迄今報道的基于細胞內ROS濃度差異來區分癌細胞和正常細胞的熒光診斷試劑對二者的區分度并不明顯。

    醌氧化還原酶(NQO1)一種同源二聚體黃素酶,在大部分癌細胞內過表達。在電子供體NAD(P)H存在下,NQO1可以催化醌類物質發生單步雙電子還原反應生成氫醌,從而促進醌的代謝。β-拉帕醌(β-Lap)是一種抗癌藥物,是NQO1的有效底物,能在NQO1的催化下以及NAD(P)H和O2的參與下發生氧化還原循環,快速產生大量的ROS,引起氧化應激,最終選擇性殺死癌細胞(圖1)。由于癌細胞中NQO1的表達量遠大于正常細胞(5-200倍),因此用β-Lap處理后的癌細胞應該擁有更高的ROS水平。該特征為高對比度熒光區分癌細胞與正常細胞奠定了理論基礎。

    圖1診斷原理(A,B)及探針PSiR3與ROS的傳感機理(C)。

    近日,山西大學郭煒教授團隊,利用ROS熒光探針PSiR3與β-Lap的組合,分別在活細胞水平(圖2)和老鼠組織水平(圖3)實現了癌細胞/正常細胞以及癌組織/正常組織的高對比度區分。癌細胞與正常細胞的平均熒光密度比例為15,癌組織與正常組織的平均熒光密度比例為24,遠超出了臨床可接受的閾值2.0。這些結果表明,利用ROS含量不同來區分正常細胞和癌細胞時,采用PSiR3/β-Lap組合方式比僅用PSiR3具有更高的對比度。

    圖2正常細胞(A)和癌細胞(B)分別用PSiR3或PSiR3/β-Lap組合方式處理60分鐘后的共聚焦影像結果及量化的熒光密度(C)。

    圖3老鼠腫瘤組織[(A)A549;(B)HeLa;(C)U89]和正常肌肉組織分別用PSiR3或PSiR3/β-Lap組合處理后的共聚焦影像結果以及量化的熒光密度(D)。

    該團隊進一步在病人組織切片上驗證了上述策略的可行性。如圖4所示,從山西省腫瘤醫院獲取的病人組織切片分別用PSiR3/β-Lap組合處理60分鐘,其中四個肺組織樣本和四個甲狀腺組織樣本在紅色通道顯示了明亮的熒光信號,表明它們可能是癌組織;其中一個肺組織樣本和一個甲狀腺組織樣本在紅色通道顯示了微弱的熒光信號,表明它們可能是良性組織。這些結果與臨床蘇木素-伊紅(HE)染色診斷結果完全一致,證明了該方法的可靠性。

    圖4病人的肺癌組織/良性肺組織(A)和甲狀腺癌組織/良性甲狀腺組織(B)分別用PSiR3或PSiR3/β-Lap組合處理60分鐘后的共聚焦影像結果。

    值得注意的是,利用PSiR3和PSiR3/β-Lap雙重組合方式,該團隊也實現了腫瘤組織和炎性組織的有效區分??偹苤?,炎性細胞在免疫呼吸爆發時會產生高水平的ROS。然而,作者發現,與癌細胞不同的是,炎性細胞的ROS水平并不能被β-Lap上調。該發現為腫瘤組織和炎性組織的區分提供了契機。實驗結果表明(圖5),當良性組織分別用PSiR3和PSiR3/β-Lap組合處理后,二者均展示出弱熒光信號;當腫瘤組織分別用PSiR3和PSiR3/β-Lap組合處理后,后者的平均熒光密度是前者的15倍;當炎性組織分別用PSiR3和PSiR3/β-Lap組合處理后,二者展示了相似的熒光密度。因此,當未知的組織樣本分別用PSiR3和PSiR3/β-Lap組合處理后,是否能觀察到一個顯著的熒光增強是該方法區分腫瘤組織與炎性組織的重要標志。

    圖5老鼠的正常肌肉組織/A549腫瘤組織/發炎組織(A)和病人的良性子宮組織/肺癌組織/甲狀腺炎組織

    (B)分別用PSiR3或PSiR3/β-Lap組合方式處理60分鐘后的共聚焦影像結果。

    上述成果近期發表在國際化學頂級期刊AngewandteChemie International Edition(Angew. Chem. Int. Ed.,2021, DOI: 10.1002/anie.202102377)(IF: 13.014),文章的第一作者是我校青年教師劉景,合作作者是我校青年教師張洪星和碩士研究生劉夢星,通訊作者為我校郭煒教授。該研究得到國家自然科學基金、山西省青年拔尖人才計劃等項目的資助。

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